PATOLOGIA TIROIDE
La tiroide è una ghiandola endocrina che funziona come regolatore del metabolismo basale attraverso i suoi ormoni. Produce infatti 2 ormoni t3 e t4 che dervinao dalla tireoglobulina. E' stimolata dal TSH prodotto a livello ipofisario. Quado salta la funzionalità tiroidea salta il metabolismo basale e con esso si associano problemi di aumeno o calo ponderale di peso.
Valori di riferimento ematici degli ormoni tiroidei:
FT3 pg/ml. Valori di riferimento 1.80 - 4,60.FT4 pg/ml. Valori di riferimento 9,30 - 17.TSH ug/ml. Valori di riferimento 0,27 - 4,20.
FT3 pg/ml. Valori di riferimento 1.80 - 4,60.FT4 pg/ml. Valori di riferimento 9,30 - 17.TSH ug/ml. Valori di riferimento 0,27 - 4,20.
Ipertiroidismo o tireotossicosi
La tireotossicosi è una condizione nella quale ci sono elevati valori di T3 e T4 circolanti. Alla base di ciò vi è una condizione chiamata ipertiroidismo. Esso può essere legato solo alla iper – funzione ghiandolare o alla liberazione di ormone in seguito alla distruzione delle cellule follicolari. Le sue manifestazioni solo legate allo stato iper - metabolico e all’iper – attività del sistema β – adrenergico. La diagnosi è data dalla misura dei livelli sierici di TSH con una sua bassa concentrazione e elevate quantità di T3 e T4.
-Clinica: si ha > de metabolismo basale, >calore, ipocolesterolomia, >del catabolismo proteico, astenia, catabolismo muscolare, tachicardia per effetto ionotropo e cronotropo positivo degli ormoni tiroidei, <> P differenziale, > gittata sistolica, nervosismo, psicosi, insonnia, tremori, capelli grigi.
Una grossa distinzione si può fare tra ipertiroidismi primari la cui etiologia è direttamente legata a disfunzioni della tiroide, ed ipertiroidismo secondario la cui etiologia è legata a organi o fattori estratiroidei che hanno effetto diretto sulla tiroide.
Ipertiroidismo primaro:
1-Malattia di Basedow – Graves
Eziologia: malattia autoimmune con prevalenza nelle donne di circa 7 volte superiore tra quelle da 20 a 40 anni. Si manifesta in generale di più in pazienti tra i 40 e i 60 anni.
Patogenesi: varia in relazione alla varietà dei recettori e tra quelli contro il recettore TSH dei diversi epitopi. Abbiamo il TSI (immunoglobulina stimolante la tiroide), il TGI (immunoglobulina stimolante la crescita della tiroide) per la proliferazione della tiroide e TBII (immunoglobulina inibente il legame al TSH); alla luce di ciò non è raro che nei pazienti affetti da questa malattia si possono avere episodi di ipotiroidismo. Abbiamo iperplasia della ghiandola, oftalmopatia esoftalmo, diplopia, amblopia); Xedema pretibiale localizzato , con chiazze rosse localizzate e poco requenti ( circa 5% dei pazienti) poiché si ain queste regioni che a livello degli adipociti retrobulbari si trovano recettori per TSHe quindi per TSI.
TSI e TSAb sono prodotti da un sistema immunitario difettoso, e in circolo hanno attività tireo stimolante. Sostituiscono l’attività del TSH, avendo effetto di far produrre molti ormoni alla tiroide. In questi pazienti il TSH è spesso normale.
Si tratta di una malattia cronica; poiché i linfociti TH1 Prodotti sotto stimolo dell IL 12 delle naive t cells, questi TH1 producono TNF alfa e Interferone gamma. Questi prodotti in particolare IFN-γ agiscono sulle cell tiroidee a produrre chemochine in particolare CXCL 10 che per chemiotassi rischiamano in loco altri TH1. Infatti pazienti con attivo ipertiroidismo hanno un > di chemochine, ma se trattati con MM1 tornano a valori normali.
2-Adenoma tossico ( Morbo di Plummer):
Consiste nella presenza all’interno della tiroide di un adenoma (tumore benigno) iperfunzionante, mentre il restante tessuto tiroideo è funzionalmente inibito per il controllo da parte dell’ipotalamo e dell’ipofisi. La tiroide produce più ormoni per la presenza di un nodulo caldo, indipendentemente dai livelli sierici di TSH, di conseguenza l’ipertiroidismo provoca un <> di AMPc che si traduce in un aumento dell’uptake di Iodio e la sintesi di Tireoglubulina e rilascio ormonale.
Si riscontrano anche rare forme familiari “ipertiroidismo familiare autosomico dominante”: L'ipertiroidismo familiare da mutazione nel recettore dell'ormone tireotropo (TSH) è un ipertiroidismo ereditario non-autoimmune, che si trasmette come carattere autosomico dominante. E' caratterizzato dai segni e dai sintomi dell'ipertiroidismo e dal gozzo diffuso, in assenza di una eziologia autoimmune. La diagnosi differenziale si basa sull'assenza dei segni clinici caratteristici dell'ipertiroidismo autoimmune, come l'esoftalmo, il mixedema, gli anticorpi rivolti contro il recettore del TSH e l'infiltrazione di linfociti nella tiroide. La frequenza non è nota; fino ad oggi sono state descritte solo poche famiglie e alcuni casi sporadici, eterozigoti per una mutazione di TSH-R de novo, soprattutto in persone di origine Caucasica.
L'ipertiroidismo familiare gestazionale o tireotossicosi gravidica: è dovuto ad una mutazione del TSH-R, che conferisce ipersensibilità alla gonadotropina corionica( HCG), si tratta di mutazioni di Lisina 133 in arginino al 5° loop del dominio Lrr( di leucine ripetute) del TSHR.
Ipertiroidismo secondario:
1-Iperitoidismo iatrogeno:
Si acquisisce per assunzione di farmaci che provocano accumulo di Iodio come l’ amiodarone un importante antiaritmico, il cui effetto iatrogeno rimane anche per 6-9 mesi dopo la sospensione dell’assunzione.
2-tumori dell’ipofisi:
Provocano un aumentato rilascio di TSH e quindi sovrastimolazione della tiroide.In questi casi il TSH > anche di 10/100 volte!
3-Coriocarcinoma:
L’aumento di conadotropina corionica a seguito del carcinoma provoca un effetto spillover dell’HCG con il recettore del TSH. L’ipertiroidismo lo si trova in fase acuta ma la regressione della malattia porta a ipotiroidismo.
Ipotiroidismo o mixedema
Condizione patologica che interferisce con la sintesi di ormoni tiroidei. Una prima causa è data dall’asportazione della tiroide. Un’altra causa deriva dall’ipotiroidismo auto – immune (prima causa di ipotiroidismo nelle aree ricche di iodio) a causa della presenza di anticorpi anti – recettore TSH. Altre cause sono sia l’assunzione di farmaci che inibiscono la secrezione tiroidea o dei difetti del metabolismo tiroideo con perdita di alcuni enzimi essenziali per la sintesi degli stessi.
Ipotiroidismo congenito:
L'Ipotiroidismo Congenito (IC) primario è la più frequente endocrinopatia dell'età evolutiva: nel mondo 1 neonato su 3000-4000 nati vivi è colpito da questa patologia causata, nella maggior parte dei casi, da alterazioni nella embriogenesi della ghiandola tiroidea. Tali alterazioni si manifestano con assenza della ghiandola stessa (agenesia), ipoplasia, o con la presenza di abbozzi tiroidei in sede ectopica (ectopia), generalmente insufficienti ad assicurare un normale apporto di ormoni tiroidei. Più raramente l'IC è provocato da un deficit geneticamente determinato di enzimi deputati alla sintesi degli ormoni tiroidei. Ancor più rare (circa 1 su 100.000) sono le forme secondarie di IC dovute ad un deficit congenito ipotalamo-ipofisario.
Sono state descritte, inoltre, forme transitorie di IC dovute ad eccesso di iodio in epoca perinatale, a patologia tiroidea autoimmune materna e a carenza endemica di iodio nel territorio.I danni dovuti alla carenza protratta di ormoni tiroidei sono molteplici e diffusi a tutti gli organi e sistemi. In particolare, le lesioni a carico del sistema nervoso centrale determinano grave ritardo mentale. Un'adeguata terapia ormonale sostitutiva (L-tiroxina), poco costosa e di semplice somministrazione, consente di prevenire tali danni purché sia attuata precocemente.
Può portare a di cretinismo, con nanismo armonico (come per i nani deficitari di GH) ritardo mentale, sordità e rigidità muscolare.
Sviluppo della ghiandola tiroide: Si tratta di una differenziazione a carico di cellule epitelialidove sono coinvolti vari geni homeobox su tutti TITF1 e PAX 8 ma vediamo nel dettaglio (TAb.1)
Stato dello sviluppo
-differenziazione
Geni e proteine coinvolte
TITF1 e PAX8
Danno provocato da mutazione
Agenia
-migrazione
TITF1 e PAX8
Ectopia
-proliferazione
TSHR
Ipoplasia
-differenziamento terminale
TPO,Tg,NIS,THON2,T3R
gozzo
Mutazioni a causa delle seguenti proteine provoca ipotiroidismo:
NIS:
Trasportatore dello I, cosi la ghiandola non riesce a produrre ormoni, e per controbilanciare il deficit c’è > TSH, che produce solo un iperplasia e gozzo con ipotiroidismo.
TPO:
Organicazione dello I
Pendrina:
La sindrome di Pendred è un disordine genetico recessivo caratterizzato da sordità neurosensoriale, gozzo e difetti nell’organificazione dello iodio. Tale sindrome è causata da mutazioni del gene PDS che codifica per un trasportatore anionico (Pendrina) espresso nella tiroide, nell’orecchio interno e nel rene. Nella tiroide la Pendrina si localizza sulla superficie apicale delle cellule follicolari, dove regola il trasporto di iodio dal citoplasma alla colloide
THOX2:
Ossidasi tiroidea
MCT8:
Trasportatore della iodiotirosina
Ipotiroidismo acquisito:
Si manifesta con gozzo, problemi cardiaci, accumulo di liquidi, aumento di peso, turbe della memoria.
Può essere causato anche da carenze di Iodio, da cui un iperplasia della tiroide sottoposta a continuo stimolo con TSH senza produrre ormoni e pertanto frequenti fenomeni mutazionali e adenomi.
Può essere amplificato anche da sostanze gozzigene come sulfamidici,litio,silicati, il cavolo ( goitrina), la rapa, la manioca, le cipolle, le noci.
Morbo di Graves:
Si producono anticorpi contro il TSH, si ha ipotiroidismo atuoimmune.
Tiroidite di Hashimoto
Eziologia: malattia di origine autoimmune, con la massima incidenza tra i 45 e 65 anni, specialmente le donne (rapporto 20 volte maggiore). Non vi è ereditarietà mendeliana vista la base autoimmune (molti geni in gioco).
Patogenesi: gli auto – anticorpi reagiscono contro diversi antigeni tiroidei e il tessuto tiroideo è sostituito da infiltrato mononucleare e fibrotico.Si ha morte delle cellule follicolari con conseguente rilascio massivo degli ormoni in fase acuta (ipertiroidismo) sostituita da una fase di ipotiroidismo persistente.
I linfociti che attaccano le cellule sono quelli della classe CD4 che vanno ad attivare sia il CD8, sia i macrofagici con rilascio di IFN – γ e ADCC causata dal legame anticorpo – recettore. Si ha iperplasia della ghiandola (aumento del rilascio di TSH) e diminuzione graduale dei livelli di ormone tiroideo circolante.
Tiroidite sub – acuta
Eziologia: virale con antigeni di origine virale o tiroidea che attiva le difese immunitarie contro i tireociti.
Patogenesi: è un processo infiammatorio post infezione da virus, è autolimitata.
-Clinica: si ha > de metabolismo basale, >calore, ipocolesterolomia, >del catabolismo proteico, astenia, catabolismo muscolare, tachicardia per effetto ionotropo e cronotropo positivo degli ormoni tiroidei, <> P differenziale, > gittata sistolica, nervosismo, psicosi, insonnia, tremori, capelli grigi.
Una grossa distinzione si può fare tra ipertiroidismi primari la cui etiologia è direttamente legata a disfunzioni della tiroide, ed ipertiroidismo secondario la cui etiologia è legata a organi o fattori estratiroidei che hanno effetto diretto sulla tiroide.
Ipertiroidismo primaro:
1-Malattia di Basedow – Graves
Eziologia: malattia autoimmune con prevalenza nelle donne di circa 7 volte superiore tra quelle da 20 a 40 anni. Si manifesta in generale di più in pazienti tra i 40 e i 60 anni.
Patogenesi: varia in relazione alla varietà dei recettori e tra quelli contro il recettore TSH dei diversi epitopi. Abbiamo il TSI (immunoglobulina stimolante la tiroide), il TGI (immunoglobulina stimolante la crescita della tiroide) per la proliferazione della tiroide e TBII (immunoglobulina inibente il legame al TSH); alla luce di ciò non è raro che nei pazienti affetti da questa malattia si possono avere episodi di ipotiroidismo. Abbiamo iperplasia della ghiandola, oftalmopatia esoftalmo, diplopia, amblopia); Xedema pretibiale localizzato , con chiazze rosse localizzate e poco requenti ( circa 5% dei pazienti) poiché si ain queste regioni che a livello degli adipociti retrobulbari si trovano recettori per TSHe quindi per TSI.
TSI e TSAb sono prodotti da un sistema immunitario difettoso, e in circolo hanno attività tireo stimolante. Sostituiscono l’attività del TSH, avendo effetto di far produrre molti ormoni alla tiroide. In questi pazienti il TSH è spesso normale.
Si tratta di una malattia cronica; poiché i linfociti TH1 Prodotti sotto stimolo dell IL 12 delle naive t cells, questi TH1 producono TNF alfa e Interferone gamma. Questi prodotti in particolare IFN-γ agiscono sulle cell tiroidee a produrre chemochine in particolare CXCL 10 che per chemiotassi rischiamano in loco altri TH1. Infatti pazienti con attivo ipertiroidismo hanno un > di chemochine, ma se trattati con MM1 tornano a valori normali.
2-Adenoma tossico ( Morbo di Plummer):
Consiste nella presenza all’interno della tiroide di un adenoma (tumore benigno) iperfunzionante, mentre il restante tessuto tiroideo è funzionalmente inibito per il controllo da parte dell’ipotalamo e dell’ipofisi. La tiroide produce più ormoni per la presenza di un nodulo caldo, indipendentemente dai livelli sierici di TSH, di conseguenza l’ipertiroidismo provoca un <> di AMPc che si traduce in un aumento dell’uptake di Iodio e la sintesi di Tireoglubulina e rilascio ormonale.
Si riscontrano anche rare forme familiari “ipertiroidismo familiare autosomico dominante”: L'ipertiroidismo familiare da mutazione nel recettore dell'ormone tireotropo (TSH) è un ipertiroidismo ereditario non-autoimmune, che si trasmette come carattere autosomico dominante. E' caratterizzato dai segni e dai sintomi dell'ipertiroidismo e dal gozzo diffuso, in assenza di una eziologia autoimmune. La diagnosi differenziale si basa sull'assenza dei segni clinici caratteristici dell'ipertiroidismo autoimmune, come l'esoftalmo, il mixedema, gli anticorpi rivolti contro il recettore del TSH e l'infiltrazione di linfociti nella tiroide. La frequenza non è nota; fino ad oggi sono state descritte solo poche famiglie e alcuni casi sporadici, eterozigoti per una mutazione di TSH-R de novo, soprattutto in persone di origine Caucasica.
L'ipertiroidismo familiare gestazionale o tireotossicosi gravidica: è dovuto ad una mutazione del TSH-R, che conferisce ipersensibilità alla gonadotropina corionica( HCG), si tratta di mutazioni di Lisina 133 in arginino al 5° loop del dominio Lrr( di leucine ripetute) del TSHR.
Ipertiroidismo secondario:
1-Iperitoidismo iatrogeno:
Si acquisisce per assunzione di farmaci che provocano accumulo di Iodio come l’ amiodarone un importante antiaritmico, il cui effetto iatrogeno rimane anche per 6-9 mesi dopo la sospensione dell’assunzione.
2-tumori dell’ipofisi:
Provocano un aumentato rilascio di TSH e quindi sovrastimolazione della tiroide.In questi casi il TSH > anche di 10/100 volte!
3-Coriocarcinoma:
L’aumento di conadotropina corionica a seguito del carcinoma provoca un effetto spillover dell’HCG con il recettore del TSH. L’ipertiroidismo lo si trova in fase acuta ma la regressione della malattia porta a ipotiroidismo.
Ipotiroidismo o mixedema
Condizione patologica che interferisce con la sintesi di ormoni tiroidei. Una prima causa è data dall’asportazione della tiroide. Un’altra causa deriva dall’ipotiroidismo auto – immune (prima causa di ipotiroidismo nelle aree ricche di iodio) a causa della presenza di anticorpi anti – recettore TSH. Altre cause sono sia l’assunzione di farmaci che inibiscono la secrezione tiroidea o dei difetti del metabolismo tiroideo con perdita di alcuni enzimi essenziali per la sintesi degli stessi.
Ipotiroidismo congenito:
L'Ipotiroidismo Congenito (IC) primario è la più frequente endocrinopatia dell'età evolutiva: nel mondo 1 neonato su 3000-4000 nati vivi è colpito da questa patologia causata, nella maggior parte dei casi, da alterazioni nella embriogenesi della ghiandola tiroidea. Tali alterazioni si manifestano con assenza della ghiandola stessa (agenesia), ipoplasia, o con la presenza di abbozzi tiroidei in sede ectopica (ectopia), generalmente insufficienti ad assicurare un normale apporto di ormoni tiroidei. Più raramente l'IC è provocato da un deficit geneticamente determinato di enzimi deputati alla sintesi degli ormoni tiroidei. Ancor più rare (circa 1 su 100.000) sono le forme secondarie di IC dovute ad un deficit congenito ipotalamo-ipofisario.
Sono state descritte, inoltre, forme transitorie di IC dovute ad eccesso di iodio in epoca perinatale, a patologia tiroidea autoimmune materna e a carenza endemica di iodio nel territorio.I danni dovuti alla carenza protratta di ormoni tiroidei sono molteplici e diffusi a tutti gli organi e sistemi. In particolare, le lesioni a carico del sistema nervoso centrale determinano grave ritardo mentale. Un'adeguata terapia ormonale sostitutiva (L-tiroxina), poco costosa e di semplice somministrazione, consente di prevenire tali danni purché sia attuata precocemente.
Può portare a di cretinismo, con nanismo armonico (come per i nani deficitari di GH) ritardo mentale, sordità e rigidità muscolare.
Sviluppo della ghiandola tiroide: Si tratta di una differenziazione a carico di cellule epitelialidove sono coinvolti vari geni homeobox su tutti TITF1 e PAX 8 ma vediamo nel dettaglio (TAb.1)
Stato dello sviluppo
-differenziazione
Geni e proteine coinvolte
TITF1 e PAX8
Danno provocato da mutazione
Agenia
-migrazione
TITF1 e PAX8
Ectopia
-proliferazione
TSHR
Ipoplasia
-differenziamento terminale
TPO,Tg,NIS,THON2,T3R
gozzo
Mutazioni a causa delle seguenti proteine provoca ipotiroidismo:
NIS:
Trasportatore dello I, cosi la ghiandola non riesce a produrre ormoni, e per controbilanciare il deficit c’è > TSH, che produce solo un iperplasia e gozzo con ipotiroidismo.
TPO:
Organicazione dello I
Pendrina:
La sindrome di Pendred è un disordine genetico recessivo caratterizzato da sordità neurosensoriale, gozzo e difetti nell’organificazione dello iodio. Tale sindrome è causata da mutazioni del gene PDS che codifica per un trasportatore anionico (Pendrina) espresso nella tiroide, nell’orecchio interno e nel rene. Nella tiroide la Pendrina si localizza sulla superficie apicale delle cellule follicolari, dove regola il trasporto di iodio dal citoplasma alla colloide
THOX2:
Ossidasi tiroidea
MCT8:
Trasportatore della iodiotirosina
Ipotiroidismo acquisito:
Si manifesta con gozzo, problemi cardiaci, accumulo di liquidi, aumento di peso, turbe della memoria.
Può essere causato anche da carenze di Iodio, da cui un iperplasia della tiroide sottoposta a continuo stimolo con TSH senza produrre ormoni e pertanto frequenti fenomeni mutazionali e adenomi.
Può essere amplificato anche da sostanze gozzigene come sulfamidici,litio,silicati, il cavolo ( goitrina), la rapa, la manioca, le cipolle, le noci.
Morbo di Graves:
Si producono anticorpi contro il TSH, si ha ipotiroidismo atuoimmune.
Tiroidite di Hashimoto
Eziologia: malattia di origine autoimmune, con la massima incidenza tra i 45 e 65 anni, specialmente le donne (rapporto 20 volte maggiore). Non vi è ereditarietà mendeliana vista la base autoimmune (molti geni in gioco).
Patogenesi: gli auto – anticorpi reagiscono contro diversi antigeni tiroidei e il tessuto tiroideo è sostituito da infiltrato mononucleare e fibrotico.Si ha morte delle cellule follicolari con conseguente rilascio massivo degli ormoni in fase acuta (ipertiroidismo) sostituita da una fase di ipotiroidismo persistente.
I linfociti che attaccano le cellule sono quelli della classe CD4 che vanno ad attivare sia il CD8, sia i macrofagici con rilascio di IFN – γ e ADCC causata dal legame anticorpo – recettore. Si ha iperplasia della ghiandola (aumento del rilascio di TSH) e diminuzione graduale dei livelli di ormone tiroideo circolante.
Tiroidite sub – acuta
Eziologia: virale con antigeni di origine virale o tiroidea che attiva le difese immunitarie contro i tireociti.
Patogenesi: è un processo infiammatorio post infezione da virus, è autolimitata.
